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明穆宗即位后启用在藩邸的老师高拱、张居正。隆庆初年，位处执政之首的世宗旧臣徐阶策动朝官弹劾高拱，高拱辞官回乡。高拱亦不甘示弱，一年后策动朝官弹劾徐阶。徐阶也被迫正式退休。朝廷的实际政务渐渐落到了张居正的手上。隆庆末年，高拱回朝出任内阁首辅。

隆庆朝名臣名将荟萃，陆上与蒙古达成和议，史称俺答封贡；海上开放民间贸易，史称隆庆开关；因为这两项措施，明朝又重现中兴气象，史称隆庆新政。

1572年，明穆宗因中风突然驾崩，年仅九岁的皇太子朱翊钧继位，改元万历。由于年幼由太后摄政，重臣高拱因与太后信任的宦官冯保对抗而被罢官，张居正则得到冯保的鼎力支持。张居正辅政十年，推行改革，在内政方面，推行考成法，裁撤政府机构中的冗官冗员，整顿邮传和铨政。经济上，清丈全国土地，抑制豪强地主，改革赋役制度，推行一条鞭法，减轻农民负担。军事上，加强武备整顿，平定西南骚乱，重用抗倭名将戚继光总督蓟、昌、保三镇练兵镇守长城，使边境安然。张居正还启用潘季驯治理黄河，变水患为水利。同时张居正严惩贪官污吏，裁汰冗员。张居正整顿朝正，改革体制，史称万历中兴。

1577年秋，张居正父亲去世，按常理他需要丁忧，但张居正以为改革事业未竟，不愿丁忧。他的政敌借此大做文章，史称夺情之争。最后在明神宗和两太后的力挺下张居正被夺情起复，使得其改革并未被中断。但是，这成为了他的政敌之借口。同时张居正利用职权让亲子通过科举进入翰林院。张居正死后被反对改革的政敌清算。张府家属被囚禁于内，饿死十余口，生前官爵也被剥夺。

晚明时期

参见：万历三大征、晚明三大疑案、明末农民起义

东林党争与国本之争

张居正死后初期，明神宗尚能保持对朝政的兴趣，在位期间有东林党争、国本之争等重大事件，对外有朝鲜之役与萨尔浒之战。万历一朝成为明朝由盛转衰的转折期。

国本之争主要围绕着皇长子朱常洛与福王朱常洵。明神宗迟迟不立太子，令群臣忧心如焚。直到1601年，朱常洛才被封为太子，朱常洵被封为福王。但是福王迟迟不离京就任藩王。直到梃击案发生，舆论对郑贵妃不利后，福王才离京就藩。明神宗于国本之争对大臣极度不满，自1587年后，就开始连续不上朝作为报复，仅处理一些重要事件。自1588年后，早朝也经常看不到他，整日在深宫中不理政事。

东林党源于顾宪成组办的东林书院。东林党争起因是内阁缺人，顾宪成极力主张颇有政绩的淮扬巡抚李三才入阁，结果被反对李三才入阁的势力抹黑漫骂，东林党因此兴起，朝中其它各党便集中火力攻击东林党。阉党专权后，东林党更受到严重打击，直到崇祯年间东林党才重新被启用。

万历怠政

由于明神宗不理朝政，缺官现象非常严重。1602年，南北两京共缺尚书三名，侍郎十名；各地缺巡抚三名，布政使、按察使等六十六名，知府二十五名。明神宗委顿于上，百官党争于下，明廷完全陷入空转之中。官僚队伍中党派林立，互相倾轧，如东林党、宣党、昆党、齐党、浙党等名目众多，但其所议议题却不是如何改良朝政，只是人事布局而已。在东北，由于深受明神宗信任的辽东总兵李成梁后期腐化堕落，大肆谎报军情，骗取军功封赏，军事打击目标上偏袒努尔哈赤势力，致使明末边患严重，并最终导致清朝入主中国。因此《明史》言：“论者谓：明之亡，实亡于神宗。”