邓愈曾与王保保进行过多次交战。在洪武三年(1370年),朱元璋任命邓愈为征虏左副将军,协同徐达远征甘肃。当时,元朝最后的名将王保保屯兵在车道岘(今甘肃定西县附近)一带。邓愈直接派军队在其营门之前设立栅栏,以减缓对方骑兵的冲击力。之后,邓愈的阵地不断前移,王保保被压缩到无法出兵,只能退走。邓愈于是追击,斩首2000级,俘获王爷公爵以下百余人,士兵8万多人,骆驼、马匹、辎重不计其数。
然而,这并不是两人最后一次交锋。在洪武三年(1370年)冬,明太祖朱元璋又命邓愈与汤和、李文忠等率军去吐蕃乌斯藏,“追剿”北元残兵。邓愈等率领的明军进入河州、乌斯藏地区后,与元军残部展开了艰苦的征战。邓愈等采取以抚为主的方针,招降吐蕃的各位酋长,使吐蕃地区归附明朝。